化学领域中用途发明的创造性判断
导读：
2004年7月19日，国家知识产权局专利复审委员会作出第4979号复审请求审查决定。该决定涉及名称为“用脱碳乙氧基氯雷他定治疗过敏性鼻炎及其他疾病的方法和组合物”的第95197713.X号发明专利申请，申请日为1995年12月11日。
本专利要求保护一种有效量DCL或其可药用盐在制备一种治疗过敏性鼻炎的药物中的用途。本专利申请指出，在所属技术领域中，氯雷他定在治疗过程中存在不良副作用，其中包括疲劳、头痛、恶心以及心律失常等电生理副作用。本专利申请为了解决氯雷他定在治疗中存在的上述毒副作用并提供治疗过敏性鼻炎的非镇静性药物，提供了将DCL应用于制备治疗过敏性鼻炎的药物的技术方案。DCL是药物氯雷他定的已知衍生物，也称作脱碳乙氧基氯雷他定，现有技术对DCL的认识在于该化合物具有抗组胺活性且是氯雷他定的代谢产物之一。
国家知识产权局专利局原审查部门在第一次和第二次审查意见通知书中均指出，本申请要求保护的脱碳乙氧基氯雷他定新用途的技术方案不具备创造性，理由为：WO 8503707（公开日为1985年8月29日，下称对比文件 1）公开了脱碳乙氧基氯雷他定（DCL）可以作为一种基本上不具有镇静作用的抗组胺剂，而过敏性鼻炎是一种常见的过敏性疾病，本领域技术人员都清楚地知道作为一种抗组胺剂，主要用于治疗各种变态反应性疾病如过敏性鼻炎、枯草热等，因此在已知DCL作为一种抗组胺剂的情况下，从一般的过敏性疾病的适应症过渡到过敏性鼻炎无须花费创造性劳动，因此，权利要求1不具有创造性，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
请求人针对上述审查意见通知书提交了意见陈述书并对权利要求书作出修改。请求人认为，对比文件1虽然建议采用含有DCL化合物的药物组合物，但是它并没有公开将该药物组合物用于治疗任何特定的过敏性障碍，例如治疗过敏性鼻炎、过敏性气喘等疾病的方法和用途；申请人还发现，DCL作为抗组胺剂比氯雷他定更为有效。因此，由对比文件1所公开的技术方案不可能显而易见地预见出本发明，本申请修改后的权利要求1具有创造性。申请人还进一步提交了附件1到4，目的在于证明下列事实：组胺受体存在不止一种类型，除H1组胺受体以外还至少存在H2和H3受体。H1组胺受体与组胺结合引起过敏性症状是公认的，可有效治疗过敏性症状的药物应为选择性H1拮抗剂，而选择性H2和H3拮抗剂不能治疗过敏性疾病。对比文件1中给出了DCL抑制组胺诱发的爪水肿实验，但其他组胺受体如H2和H3的化合物也能够抑制或减轻组胺诱发的爪水肿。此外，附件2到4证实组胺受体拮抗剂和非组胺受体拮抗剂均能够抑制组胺诱发的水肿。因此，本领域的普通技术人员需经过大量创造性的劳动才可得出DCL对过敏性鼻炎存在抑制作用的结论，与对比文件1相比，权利要求1具备突出的实质性特点，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2003年5月9日，专利局以权利要求1~6项不符合专利法第22条第3款为由驳回了该申请。驳回的权利要求书如下：
“1.一种将有效治疗量的DCL或其可药用盐用于制备一种治疗过敏性鼻炎，同时可避免发生与施用非镇静性抗组胺药物相关的不良副作用的药物的用途。2.权利要求1的用途，其中，所述不良副作用是指心律失常或肿瘤促进作用。3.权利要求1的用途，其中，避免了DCL和抑制细胞色素P450的药物间的相互作用。4.权利要求1的用途，其中，所述DCL的施用量是每天大约0.1mg到低于10mg。5.权利要求4的用途，其中，所述DCL的施用量是每天大约0.1mg到5mg。6.权利要求1的用途，其中，所述量的DCL或其可药用盐是可与可药用载体一起施用的。”
驳回决定认为：（1）对比文件1已明确表明脱碳乙氧基氯雷他定（DCL）是一种基本上不具有镇静作用的抗组胺剂，而且本领域技术人员都清楚地知道作为一种抗组胺剂，主要用于治疗各种变态反应性疾病如过敏性鼻炎、枯草热等，因此在已知脱碳乙氧基氯雷他定作为一种抗组胺剂的情况下，从一般的过敏性疾病的适应症过渡到过敏性鼻炎无须花费创造性劳动，因此，权利要求1不具有创造性。（2）从属权利要求2到6的用量和载体的限定同样无须花费创造性劳动，这些权利要求同样不具有创造性。（3）附件1表明“抗组胺剂”传统上都与H1受体拮抗剂有关，附件2~4指出部分非H1组胺受体拮抗剂作为抗组胺剂并没有治疗过敏性疾病的功效，但这不足以妨碍本领域技术人员作出脱碳乙氧基氯雷他定在过敏性疾病中有应用前景的预期。在已明确某种化合物是一种抗组胺剂的情况下，本领域技术人员对其在过敏性疾病中的应用前景会有很好的预期。另外，氯雷他定的副作用不能否定其代谢物脱碳乙氧基氯雷他定在过敏性鼻炎中的应用。
专利复审委员会受理了该复审请求，并组成合议组进行了审查。合议组经审查认为：
对于已知物质的用途发明，满足创造性要求的条件是发现了该物质具有新的性能，由该性能决定的新用途可以提供良好的效果，并且该新性能不能从物质本身的结构及理化性质等显而易见地预见到。
就本案而言，本申请权利要求1请求保护“一种将有效治疗量的DCL或其可药用盐用于制备一种治疗过敏性鼻炎，同时可避免发生与施用非镇静性抗组胺药物相关的不良副作用的药物的用途”。对比文件1公开了化合物8－氯－6,11－二氢－11－（4－亚哌啶基）－5H－苯并犤5,6犦环庚并犤1,2-b犦吡啶（即脱碳乙氧基氯雷他定或DCL）和含有该化合物的药物组合物，该文献中通过标准药理学实验方法，即减轻组胺诱发的爪水肿的实验，证实该化合物具有抗组胺性质。权利要求1与现有技术的区别在于：发现了脱碳乙氧基氯雷他定或其可药用盐制备的药物可用于治疗过敏性鼻炎并且避免与抗组胺药物相关的不良副作用。第一，所属领域的普通技术人员知道，组胺受体存在H1和H2等多种类型，常用于治疗变态反应性疾病的抗组胺药物通常为H1组胺受体拮抗剂，一种化合物对不同组胺受体类型的选择性将影响它在临床应用中所针对的适应症，确定抗组胺药物是否是H1组胺受体拮抗剂是一个关键步骤。尽管对比文件1中指出脱碳乙氧基氯雷他定具有抗组胺活性，但该文献中并没有公开脱碳乙氧基氯雷他定这种抗组胺药物是H1组胺受体拮抗剂或其可治疗的疾病类型，也没有进一步提及该抗组胺药物可用于治疗过敏性疾病或某种具体疾病如过敏性鼻炎。那么，对比文件1记载的内容没有给出脱碳乙氧基氯雷他定具有H1受体拮抗活性的任何技术启示，所属领域普通技术人员在没有确定脱碳乙氧基氯雷他定是选择性H1受体拮抗剂的情况下，难以显而易见地预期到该化合物对一种具体过敏性疾病（即过敏性鼻炎）必然有效。另外，尽管对比文件1通过爪水肿实验确定脱碳乙氧基氯雷他定具有抗组胺活性，但正如请求人在答复第二次审查意见通知书时提交的证据1到4所述的那样，在爪水肿实验中显示的抑制活性并不能够得出该化合物一定属于H1受体拮抗剂的结论。第二，由于代谢产物的活性与其母体化合物的活性之间通常情况下没有必然的关系，例如母体化合物有活性而代谢产物无活性或者母体化合物无活性而代谢产物有活性的情形都可存在，而且药用化合物在体内代谢后可以产生多种不同的代谢产物，因此，虽然脱碳乙氧基氯雷他定为氯雷他定的代谢产物，但并不能显而易见地得出脱碳乙氧基氯雷他定也有与氯雷他定相同或相似的活性。第三，在所属技术领域中脱碳乙氧基氯雷他定为氯雷他定的代谢产物且氯雷他定可治疗过敏性鼻炎是公知常识，而且该化合物在结构上与氯雷他定接近。 但是，本申请中通过实验（参见实施例 2 和 3）显示，脱碳乙氧基氯雷他定对组胺H1受体的效力比氯雷他定高近20倍并且对该受体的亲和力比氯雷他定高14倍，也就是说，本申请不但确定了脱碳乙氧基氯雷他定选择性作用于组胺H1受体的新性能，而且进一步证实了脱碳乙氧基氯雷他定具有比氯雷他定更高的有益效果，即结构上与氯雷他定接近的化合物脱碳乙氧基氯雷他定对于已知化合物氯雷他定的已知效果有实质性的改进和提高，也就是，该化合物在所述的应用中具有更有益的技术效果，因此，与现有技术相比，权利要求1的技术方案具有显著的进步。因此，对于所属领域技术人员来说权利要求1的技术方案是非显而易见的，与已有的现有技术相比，权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款的规定。
基于上述理由，上述现有技术还不足以破坏权利要求1的创造性，权利要求1符合专利法第22条第3款的规定。鉴于此，合议组作出撤销专利局于2003年5月9日对95197713.X号发明专利申请作出的驳回决定的复审决定。
案例评析
根据《审查指南》的相关规定，在已知物质新用途是否具备创造性的审查过程中，须从已知物质的性能、效果以及新性能与物质本身特性的关联性三个方面来考虑。本专利要求保护的是脱碳乙氧基氯雷他定在制备用于治疗过敏性鼻炎的药物中的新用途。首先，从现有技术中可以确认脱碳乙氧基氯雷他定是一种已知化合物，属于已知物质。其次，作为已知物质，本领域技术人员已知脱碳乙氧基氯雷他定可以作为一种抗组胺药物。
本案的争议焦点在于，由脱碳乙氧基氯雷他定可以作为一种抗组胺药物并且它是氯雷他定代谢产物的现有技术信息是否能够显而易见地得出，脱碳乙氧基氯雷他定可以成为选择性治疗过敏性鼻炎的药物这一结论。
首先，所属领域的普通技术人员知道，组胺受体存在H1和H2等多种类型，但一般用于治疗变态反应性疾病（例如过敏性鼻炎）的抗组胺药物通常为H1组胺受体拮抗剂，也就是说，一般需确定抗组胺药物是H1组胺受体拮抗剂才能够容易想到该药物在过敏性鼻炎等变态反应性疾病中的用途。另外，请求人在答复审查意见通知书时提交的证据1~4也进一步证实，在对比文件1采用的爪水肿实验中显示的抑制活性并不能够得出该化合物一定属于H1受体拮抗剂的结论。本案中，申请人通过实验确定出现有技术中未曾记载过的脱碳乙氧基氯雷他定对H1组胺受体的选择性能。
另一方面，在所属技术领域中脱碳乙氧基氯雷他定为氯雷他定的代谢产物且氯雷他定可治疗过敏性鼻炎是公知常识，但是通常情况下，代谢产物的活性与其母体化合物的活性之间没有确定的、必然的关系，但由于药用化合物在体内代谢的复杂性和代谢产物的多样性，本领域技术人员并不能显而易见地得出脱碳乙氧基氯雷他定也具有与氯雷他定相同或相似的活性，应该避免“事后诸葛亮”的错误。
本案中确认脱碳乙氧基氯雷他定的所述用途具有创造性的一个重要方面还在于，本申请通过实验实施例证实，脱碳乙氧基氯雷他定对组胺H1受体的效力比氯雷他定高近20倍并且对该受体的亲和力比氯雷他定高14倍，也就是说，脱碳乙氧基氯雷他定具有比氯雷他定更高的技术效果。这种技术效果是本领域技术人员从其结构无法预见到的，因此，与现有技术相比，权利要求1的技术方案是非显而易见的，权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款的规定。
综上所述，在化学物质新用途创造性的审查过程中，应当全面考察现有技术的状况，并且从发明所要解决的技术问题、技术方案本身和所产生的技术效果整体作出客观的判断。（知识产权报 周英姿）
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