临床个体化用药，你准备好了吗？
导读：
个体化用药的时代还有多远？其实，早在中国古代就有个体化用药的先例。一代神医华佗在多年的医疗实践中，非常善于区分不同病情和脏腑病位，对症施治。一日，有军吏二人，俱身热头痛，症状相同，但华佗的处方，却大不一样，一用发汗药，一用泻下药，二人颇感奇怪，但服药后均告痊愈。原来华伦诊视后，已知一为表证，用发汗法可解；一为里热证，非泻下难于为治。这也许可以看做最早的临床个体化用药。然而，今天的临床个体化用药意义可能更加深远，人类基因组的解码、药物基因组的发展为其发展提供了理论支持。
随着人类基因组计划的完工，科学家发现人类的基因组序列存在大量的变异，其中一类成为SNP（单核苷酸多态性，single nucleotide polymorphism）。大约平均2kb的基因组序列便会存在一个SNP。从某意义上说，正是这些SNP决定了，我们的喜怒哀乐、高矮胖瘦、生老病死、美丑善恶等等。
SNP还会引起某些疾病，比如镰刀状红细胞贫血症；SNP决定了皮肤的色素沉着，而更有意思的是，来自美国的一个研究团队证实，有红头发的人对麻药的反应性比非红头发的人迟钝（P<0.01），头发颜色正是跟色素沉着有关。SNP决定疟疾抗性，在东非，一组血液学家发现Nos2的启动子中能编码诱导产生一氧化氮合酶的一个SNP，这个SNP使得当地孩子们血液里有更多的NO，这样他们患致死的疟疾的机会减少80 % 。SNP决定某些看似正常的食物也可能是致命的毒药，比如蚕豆病--这些\"病人\"吃下蚕豆时，他们的红细胞会裂解，后来发现一些SNP使他们的6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）活力减低甚至失活。而G6PD是红细胞内唯一一条产生NADPH的Pathway，NADPH维持了红细胞的还原性，防止氧化损伤。
SNP作为人类进化的产物，也许正是这些SNP使得人类在漫长的岁月中，虽经历那么多波折仍繁衍不息。而当遗传变异和药物疗效之间的相互作用第一次被意识到时，当基因组的研究应用于药物治疗领域时，药物遗传学（pharmacogenetics）和药物基因组学（pharmacogenomics）这一术语便开始流行。
事实上也有明确的案例可以说明：波立维（Plavix），一种目世界范围内使用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的治疗。但是不同的病人却有不同的疗效，有14%的病人服用氯吡咯雷无效。美国FDA针对这个情况，严令氯吡咯雷加上黑框警告，警示氯吡咯雷与CYP2C19基因型有关，建议病人在服用氯吡咯雷之前先进行CYP2C19基因型的检测。
然而面对高度复杂的人体结构，多层次的细胞代谢调控网络，药物基因组学的前路并不平坦，它能涵盖药物代谢、运输、受体和信号通路等所有的基因吗？怎么能运行？然而，我们总算上路了，不妨先从药物的代谢说起。
药物代谢，也称药物的生物转化。早在19世纪即知，进入动物或人体的化学物质能够以改变了的化学形式从尿中排除。一个著名的例子是Liebig于1829年由马尿中获得马尿酸，它是苯甲酸的一种代谢物。尽管如此，人们对于药物代谢机理的认识却时间不长。理论上每个体细胞都有生物转化的能力。人体主要的药物代谢器官有肝、肾、肠、肺、血液等，但最主要是肝脏。口服的药物经过吸收进入肝脏代谢转化，最后进入血液循环的药量比最初的剂量少，称首关效应。肝脏主要是使得药物代谢失活，但也有较多的例外，代谢物的活性或毒性反而增大。肝脏的代谢主要有两相反应组成，其一主要是氧化还原反应，主要是增加了药物极性（如羟基），其二是结合反应，代谢物进一步和亲水性基团结合，进一步增加代谢物的极性使其从尿液中排除。
一相反应中有一类最重要的酶，即细胞色素(P-450cytochrome P-450, CYP450或P-450)酶系，由一群基因超家族(superfamily)编码的酶蛋白所组成。P450酶具有多态性，已经发现不少SNP。不同的个体很可能具有不同的酶活力。这就造成同等剂量的药物在不同人中，药效及毒副作用会有不同。对于酶活力低下的个体，看似平常的剂量有可能因为药物蓄积，产生不良反应。这也是临床药物不良反应出现的原因之一。如果我们了解其中的规律，对于病人，那么可以更加合理的实施治疗。
细胞色素P450通常是一类加氧酶，在药物代谢和胆固醇及其他甾体类脂类物质合成过程中发挥催化作用。这个蛋白位于细胞的内质网，参与代谢众多外源物质。其中CYP2C19是这个基因家族的一个亚型，它的多态性与一些药物的使用差异也有关。比如它参与美芬妥因的代谢在人群中就有很大不同，根据其代谢速度分为弱代谢型和强代谢型两个表型。这个基因在人体中位于10号染色体q24的位置，这也是其他细胞色素P450酶系座落的位置。
抗癫痫抗药美芬妥因是外消旋体，美芬妥因的羟化具有立体选择性，只针对S型异构体，羟化后的化合物在小时内从体内消除，而R构型则会蓄积，需要数个星期才能消除。天生的美芬妥因羟化缺陷使得S型的美芬妥因不能以很快的速度消除，这样与R构型的化合物一起逗留在体内。乙内酰脲在血液中的水平因此提高了两倍，这样相应增加了其毒性。美芬妥因的化学名是5-乙基-3-甲基-5-苯基乙内酰脲。[page]
苯妥因（Phenytoin），另一种抗癫痫药则是通过其他的P450酶途径代谢的。尽管二者都是抗癫痫药，且化学结构也很类似，但是苯妥因和美芬妥因却经历了不同的生物化学反应。
Kupfer 和 Preisig （1984）发现美芬妥因的羟化缺陷源于常染色体上的隐形遗传。Kalow （1986）研究了459例欧洲裔的加拿大人，发现有5%的比率是美芬妥因弱代谢者，31个日裔中有7例，39个华裔中有2例。Xie 等人（2001）发现CYP2C19在不同种族人群中，有不同程度的变异。CYP2C19不同于CYP2D6，其弱代谢者在白种人中比率很低（少于2%），但是在亚洲人中就很频繁（大约18%到20%）。Wood （2001）等人研究了不同遗传背景的种族对药物反应性有何不同。质子泵抑制剂奥美拉唑也是由CYP2C19代谢的。奥美拉唑是治疗幽门螺旋杆菌导致的胃溃疡的一线药物之一，它的代谢速度取决于CYP2C19的基因表型。强代谢型纯合子的代谢速度明显高于弱代谢型（Furuta 等 ，1998）。这意味着强代谢型的携带者需要服用更多的药物才能达到平均的治疗效果。
抗癫痫药美芬妥因的代谢具有遗传学上的多态性，约2%-5%的高加索人，18%-23%的日本人，是P450-美芬妥因羟化酶缺陷的。Meier and Meyer（1987）发现替尼酸（tienilic acid，用于高血压、充血性心力衰竭及痛风）诱导的肝炎患者血清中会蓄积高浓度的自身抗体，并且与细胞色素P450美芬妥因羟化的多态性密切相关。他们用免疫纯化的方法从肝脏微粒体中分离出美芬妥因强代谢型（EM）和弱代谢型（PM）的细胞色素P450酶，但是他们并没有发现2者在结构上有什么不同。De Morais 等（1994）首先鉴定出美芬妥因弱代谢型的基因位点，称为CYP2C19的2号等位基因。其他几个缺陷型的等位基因相继被报道，3号、4号、5号均与弱代谢型相关。
氯胍，在肝脏代谢成活性形式--环氯胍，用于治疗氯喹耐受的恶性疟原虫。Kaneko 等（1997）发现氯胍和美芬妥因的代谢具有一致遗传多态性，这意味着美芬妥因的弱代谢型对氯胍的治疗效果肯定很差。该组用PCR确定了2号和3号等位基因在瓦努阿图人群中（西南太平洋岛国，马拉尼西亚）的分布，发现2号等位基因突变率有70.6%（698/986），3号有13.3%（131/986），只有145例具有至少一个野生型基因。通过检测血浆中氯胍和环氯胍的浓度，该组还发现CYP2C19的基因型成功预测了20个病人的氯胍代谢。之前数据显示有70.6%的弱代谢基因型，而氯胍的有效率与这个比率类似。
在1419个用氯吡格雷(clopidogrel，抗凝药)和阿司匹林联合治疗急性冠脉综合症的案例中，Giusti 等发现CYP2C19的2号等位基因多态性与血小板的活性（residual platelet reactivity , RPR)的差异有关。氯吡格雷的活性代谢物是由包括CYP2C19在内的细胞色素P450酶系代谢产生的。
当然，其他代谢酶的亚型也有很多经典的案例，这里不一一赘述。
最后，我们怎样可以了解纷繁复杂的化合物与代谢酶多态性的关系？新技术也许可以帮忙。比如基因芯片的发展可以高效率的同时检测几乎涵盖所有CYP2C19的SNP位点的突变。目前，国内有很多公司在做个体化用药方面的基因分型检测，其中上海百傲科技有限公司的CYP2C19基因检测试剂盒已于2009年获得国家的批文，这也标志着我们国家的个体化用药应用于临床迈出了扎实的一步。
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